T细胞功能状态可决定癌症治疗抗性
研究人员使用免疫荧光技术拍摄了这张肿瘤图像，这种技术允许他们用荧光标记的抗体或染料对组织切片进行染色。蓝色表示细胞核，绿色表示肿瘤区域，红色是 T 细胞的标记。来源：埃伦·托雷斯-梅加
研究人员破译了免疫细胞何时以及为什么对免疫疗法没有反应，这表明 T 细胞需要一种不同的刺激来重新参与免疫反应。
非小细胞肺癌（NSCLC）是人类最常见的肺癌类型。一些非小细胞肺癌患者接受了一种称为免疫检查点阻断 (ICB) 的疗法，该疗法通过重新激活称为 T 细胞的免疫细胞子集来帮助杀死癌细胞，这些免疫细胞已“耗尽”并停止工作。然而，只有约 35% 的 NSCLC 患者对 ICB 治疗有反应。麻省理工学院生物系Stefani Spranger 的实验室探索了这种耐药性背后的机制，目的是激发新疗法以更好地治疗 NSCLC 患者。在 10 月 29 日发表在《 科学免疫学 》上的一项新研究中，由 Spranger 实验室博士后 Brendan Horton 领导的团队揭示了导致 T 细胞对 ICB 无反应的原因，并提出了一种可能的解决方案。
长期以来，科学家们一直认为，肿瘤内的条件决定了 T 细胞何时停止工作并在过度刺激或工作时间过长以对抗肿瘤后变得筋疲力尽。这就是为什么医生开 ICB 来治疗癌症的原因——ICB 可以激活肿瘤内耗尽的 T 细胞。然而，Horton 的新实验表明，一些 ICB 抗性 T 细胞甚至在它们进入肿瘤之前就停止了工作。这些 T 细胞实际上并没有耗尽，而是由于在 T 细胞激活过程中早期出现的基因表达变化（发生在淋巴结中），它们变得功能失调。一旦被激活，T 细胞就会分化成某些功能状态，这些状态可以通过其独特的基因表达模式来区分。
科赫综合癌症研究所成员、霍华德 S. 和琳达 B. 斯特恩职业发展教授斯普兰格说，导致 ICB 抵抗的功能失调状态出现在 T 细胞进入肿瘤之前的概念非常新颖。该研究的资深作者。
“我们表明，这种状态实际上是一种预设条件，并且 T 细胞在进入肿瘤之前已经对治疗无反应，”她说。因此，她解释说，通过重振肿瘤内耗尽的 T 细胞起作用的 ICB 疗法不太可能有效。这表明将 ICB 与以不同方式靶向 T 细胞的其他形式的免疫疗法相结合可能是帮助免疫系统对抗这一肺癌亚群的更有效方法。
为了确定为什么某些肿瘤对 ICB 具有抗性，Horton 和研究小组研究了 NSCLC 小鼠模型中的 T 细胞。研究人员对来自反应性和非反应性 T 细胞的信使RNA进行测序，以确定 T 细胞之间的任何差异。在科赫研究所前沿研究计划的部分支持下，他们使用了一种名为 Seq-Well 的技术，该技术由科赫研究所成员 J. Christopher Love、Raymond A. (1921) 和 Helen E. St. Laurent 教授的实验室开发。化学工程和该研究的合著者。该技术允许对单个细胞进行快速基因表达谱分析，这使 Spranger 和 Horton 能够非常详细地了解他们正在研究的 T 细胞的基因表达模式。
Seq-Well 揭示了反应性和非反应性 T 细胞之间不同的基因表达模式。这些差异是在 T 细胞呈现其特殊功能状态时确定的，可能是 ICB 抵抗的根本原因。
既然霍顿和他的同事对为什么一些 T 细胞对 ICB 没有反应有了可能的解释，他们决定看看它们是否可以帮助抗 ICB 的 T 细胞杀死肿瘤细胞。在分析无反应性 T 细胞的基因表达模式时，研究人员注意到这些 T 细胞的某些细胞因子受体表达较低，这些细胞因子是控制免疫系统活动的小蛋白质。为了抵消这种情况，研究人员在小鼠模型中用额外的细胞因子治疗了肺肿瘤。结果，先前无反应的 T 细胞能够对抗肿瘤——这意味着细胞因子疗法可以预防甚至可能逆转功能障碍。
对人类患者进行细胞因子治疗目前并不安全，因为细胞因子会引起严重的副作用以及一种称为“细胞因子风暴”的反应，这种反应会产生严重的发烧、炎症、疲劳和恶心。然而，目前正在努力找出如何安全地将细胞因子施用于特定肿瘤。未来，斯普兰格和霍顿怀疑细胞因子疗法可以与 ICB 联合使用。
“这有可能转化为一种治疗方法，可以提高非小细胞肺癌的治疗反应率，”霍顿说。
Spranger 同意这项工作将帮助研究人员开发更多创新的癌症疗法，特别是因为研究人员历来关注 T 细胞衰竭，而不是 T 细胞功能状态可能在癌症中发挥的早期作用。
“如果 T 细胞早期功能失调，ICB 就不会有效，我们需要跳出框框思考，”她说。“有更多的证据，其他实验室现在也证明了这一点，即 T 细胞的功能状态实际上在癌症治疗中非常重要。” 对 Spranger 而言，这意味着细胞因子疗法“可能是 ICB 以外的 NSCLC 患者的治疗途径”。
加州大学旧金山分校的 AW 和 Mary Margaret Clausen 新陈代谢和内分泌学杰出教授 Jeffrey Bluestone 表示同意，他没有参与该论文。“这项研究提供了一个潜在的机会，可以通过适当的联合疗法‘拯救’非小细胞肺癌无反应患者的免疫力，”他说。
这项研究由皮尤-斯图尔特癌症研究学者、路德维希分子肿瘤学中心、科赫研究所前沿研究计划通过 Kathy 和 Curt Mable 癌症研究基金以及美国国家癌症研究所资助。