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科学家们发现了mRNA被输送到细胞的秘密


LNP 位于长的内体小管(绿色)上,与垂直分散的 mRNA 信号(青色)一起,可能代表 mRNA(紫色)逃逸的一个实例。来源:Marino Zerial / MPI-CBG

研究人员已经发现了 mRNA 在何处以及如何到达细胞以修改或传递遗传信息,这是开发新疗法的关键过程。

发现: 对可能的生命起源的新见解:研究人员首次创造出可复制的 RNA 分子

DNA(脱氧核糖核酸)包含生命发育和维持所需的遗传信息。该信息由信使核糖核酸 (mRNA) 传递以制造蛋白质。基于 mRNA 的疗法有可能解决各种疾病的未满足需求,包括癌症和心血管疾病。mRNA 可以被传递到细胞中以触发靶蛋白的产生、降解或修饰,这是其他方法无法做到的。

这种方式的一个关键挑战是能够将 mRNA 递送到细胞内,以便将其翻译成蛋白质。mRNA 可以被装入脂质纳米颗粒 (LNP) 中——脂肪的小气泡——保护 mRNA 并将其穿梭到细胞中。然而,这个过程并不简单,因为 mRNA 必须通过膜才能到达其在细胞内部的作用位点,即细胞质。


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MPI-CBG 主任 Marino Zerial 团队的研究人员是用高分辨率显微镜观察细胞中分子(例如 mRNA)进入细胞途径的专家。他们与来自阿斯利康(AstraZeneca)的科学家合作,他们为研究人员提供了脂质纳米颗粒原型,他们开发了这些原型用于追踪细胞内 mRNA 的治疗方法。该研究发表在《细胞生物学杂志》上

“要交付,mRNA 必须经过漫长的旅程。封闭在脂肪 LNP 气泡中,它需要首先进入细胞,”Marino Zerial 解释说。“LNP 到达细胞表面并与受体结合。然后它们被吸收到称为内体的专门的膜封闭隔室中。此时,mRNA 在细胞内,但被两个屏障包围,脂肪泡和内体壁或更准确地说是膜。mRNA 面临的挑战是逃离这两个障碍,到达细胞质,在那里它作为模板来制造蛋白质。我们知道只有一小部分RNA分子能够逃逸到细胞质中。”

内化的货物分子,如 LNP,首先被运输到“早期”内体。这些是物流中心,将货物分子分配到细胞中的各个目的地。它们要么将分子循环到细胞表面,要么在晚期内体和溶酶体中降解它们。到目前为止,人们认为 mRNA 是利用它们的酸性成分从晚期内体中逃逸出来的。

“通过单分子显微镜技术,”该研究的第一作者 Prasath Paramasivam 解释说,“我们可以首次可视化细胞内体中 LNP 中的 mRNA。我们还捕捉到了 mRNA 的实际逃逸,这种逃逸发生在循环内体的小管中,这些小管只是弱酸性。我们的结果表明,将 LNP-mRNA 发送到晚期内体会适得其反,只会增加细胞毒性,”Zerial 说。这些发现有助于更详细地了解 mRNA 从内体逃逸的机制。

Marino Zerial 总结道:“由于内体逃逸效率低,mRNA 的 LNP 递送系统需要高剂量。了解 mRNA 的去向以及它如何逃离内体使我们能够开发更好的载体,以更低的剂量更有效地递送。我们可以改进 mRNA 传递系统,使其可用于治疗应用,例如癌症治疗。”

参考文献:

Prasath Paramasivam、Christian Franke、Martin Stöter、Andreas Höijer、Stefano Bartesaghi、Alan Sabirsh、Lennart Lindfors、Marianna Yanez Arteta、Anders Dahlén、Annette Bak、Shalini Andersson、Yannis Kalaidzidis、Marc Bickle 和 Marino Zerial,2021 年 12 月 9 日,《细胞生物学杂志》
DOI: 10.1083/jcb.202110137


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